Tượng Nguyễn Hữu Cảnh nơi đình thờ ông ở Cù lao Phố.

Sau 97 năm thịnh vượng (1679-1776) Cù lao Phố bắt đầu suy tàn bởi hai sự kiện lớn:

• Năm 1747, một nhóm khách thương người Phúc Kiến qua lại buôn bán, thấy Cù lao Phố rất giàu có nên dậy lòng tham muốn chiếm lấy để làm chỗ dung thân lâu dài. Cuộc bạo loạn do Lý Văn Quang (tự xưng là Giản Phố Đại vương) cầm đầu, đánh úp dinh Trấn Biên (tiền thân của Biên Hòa sau này), giết chết Nguyễn Cư Cẩn (tước Cẩn Thành hầu) là người cai quản dinh. Tin cấp báo về Thuận Hóa, chúa Vũ vương (Nguyễn Phúc Khoát) liền sai cai cơ Tống Phước Đại (tước Đại Thắng hầu) đang đóng ở Mô Xoài đem binh vào cứu viện. Tống Phước Đại phá tan đạo quân của Lý Văn Quang, bắt được chúa đảng cùng đồng bọn 57 người. Tuy dẹp được cuộc bạo loạn, nhưng Cù lao Phố cũng đã chịu nhiều thiệt hại.
• Năm 1776 và 1777, quân Tây Sơn đã đến đàn áp những người Hoa ở cù lao Phố vì họ đã ủng hộ Nguyễn Phúc Ánh.[9] Sơn Nam viết:

Năm 1776 và 1777, quân Tây Sơn tràn vào Gia Định, đánh Cù lao Phố "chiếm dỡ lấy phòng ốc, gạch đá, tài vật chở về Quy Nhơn.[10] Sau khi chợ búa cùng phố xá bị tàn phá nặng nề, các thương gia người Hoa rủ nhau xuống vùng Chợ Lớn (nay là Quận 5 và Quận 6, thuộc Thành phố Hồ Chí Minh), sáp nhập với xã Minh Hương[11] sinh sống và lập những cơ sở thương mãi khác cho đến nay.

Kể từ đó, vùng Cù lao Phố đánh mất vai trò là trung tâm thương mại của Đàng Trong mà thay vào đó là Chợ Lớn và Mỹ Tho.